GENES SUPRESORES

DEFINICIÓN 

Es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena.

El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación celular, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular.

Los productos  de los genes supresores tumorales sirven para controlar la división celular. Ellos difieren de los oncogenes en que los productos que producen los supresores de tumor inhiben la división de las células si las condiciones para su crecimiento no son completados. En funcionamiento normal se da una cooperación entre un proto-oncogene y un gen supresor de tumores sobre la proliferación celular.

Se ha hecho evidente que las proteínas supresoras tumorales forma una red de puntos de control que impiden el crecimiento incontrolado, muchos supresores tumorales como la RB y p53, son parte de una red reguladora que  reconoce la tensión  genotóxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferación.

Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden funcionar como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas de transducción de señales, receptores de superficie celular y reguladores de las respuestas celulares al daño del ADN.

En la presenta imagen podemos observar los niveles en los que actúan los genes supresores ocasionando daño en la célula. 

GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)

En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inactivación de genes supresores de tumores. Los GST son también genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo celular y la inducción de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes. Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST.

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter RECESIVO, es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula.

Se conocen en este momento una docena de GST cuyas funciones biológicas normales incluyen:

• Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN
• Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte
• Factores de Transcripción
• Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular
• Proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis.

Se demostró que en general todas las formas alteradas de GST tienen relación con tumores altamente invasivos y resistentes al tratamiento. Cuando los GST no funcionan adecuadamente la célula sigue ciclando a pesar del daño provocado por el tratamiento, y, de esta manera continua proliferando y, es más progresando en la malignidad por acumulación de mutaciones que no son corregidas.

  

Entre los más importantes de este grupo de proteínas son la p53 y la pRB1 (proteína de retinoblastoma1) 

GEN SUPRESOR DE TUMORES P53

Los tumores con alteración de p53 son altamente invasivos es decir con gran nivel metástasis y en general son más resistentes al tratamiento que otros tumores.

p53 es activado por señales proapoptóticas. Se lo denominó “El guardián del Genoma” dado que su función consiste en responder a situaciones en que las condiciones no son adecuadas para el progreso del ciclo en el punto de control G1/S. La activación de p53 se produce por fosforilación y desencadena la síntesis de factores de transcripción. Estos factores de transcripción inducen la síntesis de una quinasa llamada p21. La p21 actúa sobre diversos sustratos para arrestar el ciclo en este punto de control. La p21 básicamente inhibe la interacción CiclinaE/cdk2, impidiendo que la cdk2 promueva el progreso a la fase S.

También inhibe la actividad de la ADN Polimerasa δ dificultando la replicación. Si bien la actividad p53, a través de p21, permite el arresto del ciclo celular en G1/S, también se conoce que puede ejercer el mismo efecto en G2/M por inhibición de la cdk25.  El arresto del ciclo crea las condiciones adecuadas para la reparación del ADN o, en caso de ser irreparable el daño detectado, la inducción de la apoptosis. Por último la p21 puede unirse al Antígeno Nuclear de Células Proliferantes (PCNA) que forma parte de la maquinaria proteica de la replicación bloqueándola.

La acción de p53 no se limita a bloquear el ciclo sino que también participa directamente en la inducción de Apoptosis ya que a través de la activación de factores de transcripción puede modificar la expresión de proteínas reguladoras de la Apoptosis.

GEN SUPRESOR DE TUMORES PRB1  (Proteína de retinoblastoma 1)

Llamada así por estar característicamente ausente en este tipo de tumor, esta proteína se halla fisiológicamente activa en variados tipos celulares como: retina, osteoblastos, fibroblastos y piel. Su actividad biológica está relacionada al progreso del ciclo en G1/S por interacción con la familia E2F de factores de transcripción.

Normalmente, en G1 pRB se halla dimerizada con el E2F. La activación por señales mitogénicas que inducen ciclinas desencadenan la activación de cdks. El complejo pRB/E2F es sustrato de fosforilación para cdks. Cuando las cdks se activan fosforilan a pRB liberándola del complejo; de este modo E2F queda disponible para migrar al núcleo e inducir la transcripción de genes necesarios para el progreso hacia la fase S, especialmente el protooncogén c-myc.

Cuando por alguna razón pRB no es sintetizada en cantidad y calidad adecuada E2F se encuentra permanentemente disponible y se puede perder el control de proliferación de la célula. Esto ocurre en casos de supresión del GST pRB y puede darse también en células en que la expresión génica de pRB es normal pero la célula ha sido infectada por un virus. Se sabe que los adenovirus, papilomavirus producen proteínas virales que ligan a pRB compitiendo con E2F y facilitando de este modo la transformación maligna.

En el siguiente video podemos observar el mecanismo de los genes supresores de tumores